세계 최초의 ALS 관한 한의학적 임상연구 논문

위축성 측삭경화증에 대한 한방 치료의 임상선행연구

김성철ㆍ나원민ㆍ임나라ㆍ이도상ㆍ장은하^*ㆍ송봉근^**

^*원광대학교 광주 한방병원 침구과

^**원광대학교 광주 한방병원 6내과

Abstract

A pilot clinical study on the Traditional Korean Medicine treatment of Amyotrophic lateral sclerosis

Kim Sung-chul, Na Won-min, Lim Na-ra, Lee Do-sang, Jang Eun-ha^*, Song Bong-keun^**

* Dept. of Acupuncture & Moxibustion, Gwang-Ju Oriental Medical Hospital, Wonkwang University

**  Dept. of Internal Medicine, Gwang-Ju Oriental Medical Hospital, Wonkwang University

Objectives: This study was to investigate the effect of Oriental medical treatment on ALS.

Methods: We investigated 12 ALS patients which were admitted to Gwang-Ju O.M. hospital from Oct. 14, 2008 to Nov. 14, 2008. All patients were treated by SAAM-acupuncture, herb medication, Bee venom Pharmacopuncture therapy, Needle-embedding therapy, etc.

We eval‍uated patients using the Amyotrophic lateral sclerosis Functional Rating Scale-Revised(ALSFRS-R), Medical Research Council (MRC) Scale.

Results: After 30 days, mean ALSFRS-R score of patients was improved from 28.42±7.83 to 29.08±7.99, and mean MRC Scale of patients was improved from 24.79±8.37 to 25.34±8.45. But in both cases, the variation was not statistically significant.

After 30 days, mean ALSFRS-R score and mean MRC Scale of patients was more improved in subjects with bulbar-onset, onset age: 51-60yrs., disease duration: 24-48mo. And the results showed partially significant difference.

Conclusion: We think that the results of this case be a pilot study that proves the effect of Oriental Medical treatment on ALS.

─────────────────────────────────────

Key words : Amyotrophic lateral sclerosis(ALS), ALS Functional Rating Scale-Revised(ALSFRS-R), Medical Research Council(MRC) Scale

․교신저자 : 김성철, 광주광역시 남구 주월동 543-8 원광대학교부속광주한방병원 침구과(Tel. 062-670-6442) E-mail : kscndl@hanmail.net

Ⅰ.서론

 근위축성측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 대뇌피질, 뇌간, 척수 운동신경의 퇴행성 변화로 인하여 2-4년의 짧은 기간 내에 점진적이고 심한 근력 마비를 보이고 종국에는 호흡근 마비로 사망하는 신경계 퇴행성 질환 중 가장 파괴적인 형태라 할 수 있다¹⁾.

 외국 보고에 의하면 이 질환은 인구 10만 명당 1~3명의 발병율과 4~6명의 유병율을 보이며 전체적으로 남자에서 1.5배 정도 높게 나타나는 경향을 보인다²⁾. ALS의 국내 발병율과 유병율은 명확하게 밝혀져 있지 않지만 2005년 조사된 추정자료에 의하면 국내에는 1,300명 정도가 이환된 것으로 추정된다³⁾.

 ALS는 평균 생존기간이 3-5년 밖에 되지 않는 진행속도가 매우 빠른 신경계 퇴행성 질환임에도 이에 대한 뚜렷한 원인과 치료법이 없고, 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supprotive therapy)으로 환자를 관리하는 것이 현 치료 경향이다. 약물요법으로는 운동신경세포를 파괴하는 원인의 하나로 추정되는 글루타민을 억제시키는 ‘리루졸’이 유일하게 FDA의 승인을 받아 사용되고 있다. 그러나 여러 보고에 의하면 4개월 정도 진행을 지연시키는 효능이 있을 뿐, 증상을 호전시키지는 못한다고⁴⁾ 알려져 있다. 또한 효과 및 안전성 면에서도 아직 여러 논문들에서 논쟁이 되고 있는 부분이다⁵⁾.

 이에 본 저자는 2008년 10월 14일부터 2008년 11월 14일까지 본원 입원치료중인 ALS로 진단받은 환자 12명에 대해 질병진행의 정지 또는 증상의 호전을 목적으로 복합적인 한방치료를 시행하여 약간의 지견을 얻었기에 보고하는 바이다. 

Ⅱ.치료대상 및 방법

1. 연구 설계

본 연구는 ALS 환자를 대상으로 질병의 진행정지 또는 증상의 호전을 목적으로 한방치료의 고유모델을 제시하고자 시행된 선행조사연구이다.

2. 연구 대상

 2008년 10월 14일부터 현재까지 근위축을 동반한 진행성 위약감을 주소로 입원중인 환자 중에서 ALS의 진단기준인 “El Escorial criteria(World Federation of Neurology, 1998)⁶⁾"을 만족시키고 양방의 대학 및 종합병원에서 EMG 및 biopsy를 통해 ALS로 진단받은 환자 12례를 대상으로 하였다. 이들 대상례 모두에서 감각 이상, 자율 신경계 이상, 배뇨계 이상, 전 시신경로 장애, 파킨슨 징후, 인지 기능 장애 등은 관찰되지 않았다.

3. 치료 방법

1)침치료

 ALS의 근력약화, 근위축 등의 임상양상이 이 중에서 연수마비형인 경우로 구음장애, 연하장애 등의 증상은 한의학에서 위벽(痿癖)증에 가장 가까운 형태이며, 사지형 마비는 筋痿 및 肉痿에 해당한다고 판단한다. 특히 근력의 저하와 경련은 筋痿에 해당하며 근육의 위축과 감소는 肉痿를 가리키고 불면과 심계, 정충 등의 정신적인 불안증상과 홧병 또 이로 인한 우울증은 脈痿를 가리키며 기력과 체력이 현저히 저하되고 요통이나 견통 등의 통증 등을 유발하는 경우는  骨痿로 진단하고 이것을 근거로 肺熱, 心熱, 肝熱, 脾熱,  腎熱 등의 원인을 분류하여 치료방법에 적용하였다. 침은 1일 1회(일요일 제외)를 기본으로 하여 각 환자별 임상증상에 따라 침범부위가 사지형(limb-type)이고 근육의 감소가 심하면 사암침법의 비정격(소부(HT8), 대도(SP2)-보, 대돈(LR1), 은백(SP1)-사)을, 근육의 근력감소와 떨림인 속상수축이 심하면 간정격(음곡(KI10), 곡천(LR8)-보, 경거(LU8), 중봉(LR4)-사)으로, 구마비가 심하면 폐정격(태백(SP3), 태연(LU9)-보, 소부(HT8), 어제(LU10)-사)을 시술하였다. 월, 수, 금요일에는 0.3×30㎜의 1회용 멸균호침(동방침구제작소, 한국)을 사용하였고 화, 목, 토요일에는 0.5×30㎜의 황두침(동방침구제작소, 한국)을 사용하였다. 영수보사법을 시행하였으며 심도는 경혈에 따라 8~20mm로 斜刺法을 사용하여 20분간 유침하였다.

그리고 연하장애, 구음장애 등의 구마비 증상이 있는 환자들을 대상으로는 1주일에 3회 0.4×75㎜의 1회용 멸균호침(동방침구제작소, 한국)을 사용하여 연구개와 설근을 3~4회 자극한 후 설압자를 이용하여 시술부위에 감염이나 염증이 생기지 않도록 죽염을 도포하였다.

4) 한약치료

化痰止咳, 解毒消腫, 辛散溫通 시키는 약재들을 배합하여 탕제로 만들어 각 환자의 컨디션에 따라 隨證加減하였으며 1일 2-3회 복용함을 원칙으로 하였고 여기에 적응하지 못하고 탕약을 잘 먹지 못하는 환자는 환으로 만들어 복용토록 하였다.

4. 평가

1)신체적 기능상태

 치료 시작 시점, 그리고 치료 후 15일 간격으로  ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)을 측정하였다. ALSFRS-R는 일상생활 수행에 필요한 신체적 기능을 평가할 수 있는 인증된 척도로서⁷⁾, 질병의 상태와 장애 정도가 서로 잘 반영되어 임상 시험에 유용하게 사용되고 있다⁸⁾.

ALSFRS-R은 총 12개 문항으로 구기능, 세밀한 운동기능, 대 운동기능(gross motor function), 호흡 기능 부분의 4가지 주요 영역으로 구성되어 있다⁹⁾.

2) 상하지 근력 변화

치료 시작 시점, 그리고 치료 후 15일 간격으로 양측 상하지 원위부 및 근위부 근육군의 Medical Research Council (MRC) Scale을 측정하였다. 일반적으로 사용되는 MRC scale에다가 4단계와 5단계 사이의 근력차이를 더 명확히 표현하기 위해 세 가지 단계(4+.4-,5-)를 더 추가하여 9단계 등급을 사용하였다¹⁰⁾. 그리고 매 측정시마다 총 8부위 근육의 MRC등급을 총합산하여 상하지 근력 변화를 체크하였다.(MRC 5 = 5.00; MRC 5– = 4.67; MRC 4+ = 4.33; MRC 4 = 4.00; MRC 4– = 3.67; MRC 3 = 3.00; MRC 2 = 2.00; MRC 1 = 1.00; MRC 0 = 0.00; maximum score, 40)¹⁰⁾

5. 통계처리

수집된 자료는 SPSS PC program version 12.1을 이용하여 통계 처리하였다. 유의수준은 0.05로 하였다.

1)대상자의 일반적 특성과 질병 특성 및 신체적 기능 상태는 실수, 백분율, 평균과 표준편차로 분석하였다.

2)대상자의 치료 전과 15일, 30일 경과 후의 ALSFRS-R, MRC scale의 변화는 paired t-test, Wilcoxon signed rank test를 이용하여 분석하였다.

3)대상자의 발병연령, 발병형태, 유병기간에 따른 ALSFRS-R, MRC scale의 변화는 ANOVA로 분석하였다.

Ⅲ.결과

1. 환자군의 일반적 특성

대상자의 일반적 특성은 <Table 1>과 같다. 대상자의 성별은 남자 6례(50%), 여자 6례(50%)였으며, 평균 연령은 50세로 41세에서 50세 이하가 7명, 51세 이상이 5명으로 나타났다. 동반질환에 대한 중복 응답 결과, 다른 질환을 동반하지 않은 경우가 5례였으며 고혈압이 4례, 수술 경험이 있는 경우가 6례였다. 그 중 목디스크 수술 1례, 대장암 수술 1례도 포함되어 있었다.

대상자의 질병 특성은 <Table 2>와 같다. 대상자에게 증상이 처음 발병한 연령은 평균  47.25세로 31세에서 40세 이하가 2명, 41세에서 50세 이하가 6명, 51세 이상이 4명이었다.  첫 침범부위를 사지형(limb-type)과 연수형(bulbar-type)으로 구분할 경우 사지형은 9명, 연수형은 3명으로 사지형이 3배 많았다. 사지형을 다시 상지와 하지로 구분하면, 상지형이 5명, 하지형이 4명으로 상지형이 하지형, 연수형보다 조금 더 많았다. 첫 증상 이후 현재까지의 유병기간은 평균 43.41개월이고, 발병 후 24개월 이내가 4명, 24-48개월 사이가 5명, 48개월 이상이 3명이었다.

세계신경학회에서 제시된 ALS 진단기준인 “El Escorial criteria”⁶⁾에 따라 분류할 때, ALS 확정군(definite-세 부위 이상에서 상위운동원 징후와 하위운동원 징후가 모두 존재), 유사군(probable-최소 두 부위에서 상위운동원 징후 및 하위운동원 징후가 존재하고 전자가 후자보다 상부에 위치)이 각각 10례, 2례였다. 

사지형 9례 중 입원치료 시작 당시 구음 장애, 연하 장애, 구부근 위축 및 속상수축 등의 구부 증상 및 징후가 관찰되지 않은 순수한 사지형이  3례였으며, 나머지 6례에서는 구부 증상과 사지 증상을 동반했다.  3례의 구부형 환자 중 입원치료 시작 당시 하부 운동 신경원 침범 징후 또는 증상이 구부에 국한된 경우는 없었고, 3례 모두 사지 침범이 동반된 상태였다.

위루조형술을 시술받은 환자는 없었고, 호흡근 마비가 진행되어 인공호흡기를 착용한 경우는 1례였다. 12례 대상자 중 가족 중에 비슷한 증상을 보이거나 ALS로 진단 받은 친척이 있는 경우는 없었다.

또한 입원 전부터 장기복용해 오던 약물 중에는 오가피, 청국장환, 홍삼 등의 민간약과 리루졸, 비타민제 등이 포함되어 있었는데, 입원치료 기간 중에도 약을 중단하지 않고 계속 복용하게 하였다. 대상군 12례 중 리루졸 복용군은 7례였고 모두 ALS를 진단 받은 후부터 장기 복용해온 경우였다.

2. 치료의 효과

1) 치료 전, 후 ALSFRS-R 및 MRC scale 변화

 입원치료 당일, 그리고 입원 15일 후, 30일 후에 각각 ALSFRS-R 및 MRC scale의 변화를 측정하였다. 입원당일 ALSFRS-R score(Max score 48)는 평균 28.42±7.83이었고 15일 경과 후 28.50±7.85, 30일 경과 후에 29.08±7.99으로 총 0.67±1.95 증가하였으나 유의성이 인정되지 않았다(Table 3).

또한 MRC scale(Max score 40)의 변화는 입원당일 24.79±8.37, 15일 경과 후 24.95±8.49, 30일 경과 후 25.34±8.45으로 총 0.56±1.11 증가하였으나 역시 유의성이 인정되지 않았다(Table 3).

2) 치료 기간별 ALSFRS-R 및 MRC scale 변화

 치료 기간에 따른 ALSFRS-R의 변화는 입원 15일 경과 후에는 입원 전에 비해 0.08±1.35

증가하였으나 유의하지 않았고, 입원 30일 경과 후에는 15일 경과 후에 비해 0.58±1.53 증가하였으나 역시 유의성은 없었다(Table 4).

MRC scale의 변화는 입원 15일 경과 후에는 입원 전에 비해 0.17±0.80 증가하였으나 유의하지 않았고, 입원 30일 경과 후에는 15일 경과 후에 비해 0.39±0.85 유의한(p=0.039) 증가를 나타냈다(Table 4).

3) 발병형태에 따른 ALSFRS-R score 및 MRC scale 변화

 ALSFRS-R score에서 연수형(bulbar-onset)은 치료전후 총 1.83±1.30 증가하였고, 사지형(limb-onset)은 총 0.28±1.80 증가하였으나 통계적으로는 유의하지 않았다(Table 5).

MRC scale에서 연수형(bulbar-onset)은 치료전후 총 0.77±1.06 증가하였고, 사지형(limb-onset)은 총 0.48±1.18 증가하였으나 역시 유의성은 없었다(Table 5).

4) 발병연령에 따른 ALSFRS-R score 및 MRC scale 변화

 ALSFRS-R score에서 발병연령이 30대인 그룹은 치료전후 총 0.00±0.71 증가하였고, 40대인 그룹은 총 0.08±2.11, 50대인 그룹은 총 1.86±1.84 증가하였으나 통계적으로는 유의하지 않았다(Table 6).

MRC scale에서 발병연령이 30대인 그룹은 치료전후 총 0.34±0.00 증가, 40대인 그룹은 총 0.05±0.68 감소, 50대인 그룹은 총 1.58±1.26 증가로 유의성(p=0.049) 있는 차이를 보였다(Table 6).

5) 유병기간에 따른 ALSFRS-R score 및 MRC scale 변화

 ALSFRS-R score에서 유병기간이 24개월 이하인 그룹은 치료전후 총 0.25±1.32 증가하였고, 24~48개월 사이인 그룹은 총 1.80±2.28 증가, 48개월 이상인 그룹은 총 0.67±1.26 감소하였으나 통계적으로는 유의하지 않았다(Table 7).

MRC scale에서 유병기간이 24개월 이하인 그룹은 치료전후 총 0.17±1.15 증가, 24~48개월 사이인 그룹은 총 1.06±1.36 증가, 48개월 이상인 그룹은 총 0.23±0.20 증가를 나타냈으나 유의성은 없었다(Table 7).

6) 봉약침요법 후 면역반응 사례

 입원치료 기간 동안 환자 12례 중 봉약침 시술 후 아나필락시스와 같은 전신반응은 일어나지 않았다. 입원 1주차 skin test 후에는 환자 12례 중 1례에서 수시간 후 경도의 시술부위  부종 및 발적을 보이는 국소 지연형 과민반응이 나타났고 24시간 후 소실되었다. 입원 2주차 봉약침 용량을 0.2cc에서 0.4cc로 늘린 후 1례에서 중등도 이상의 국소 즉시형 과민반응이 나타났고 Ice pack과 한약 처치 후 24-48시간 이내에 소실되었다. 그리고 3례에서는 경도의 국소 지연형 반응이 나타났다. 입원 3주차부터 5주차까지는 봉약침 증량 후에도 단지 1-2례에서 경도의 국소 지연형 반응만 나타났고, 별다른 처치 없이도 24시간 내에 소실되었다.

Ⅳ. 고찰

 ALS은 운동신경 세포병 중 어른에서 가장 흔한 질환으로 척수 전각세포 뿐만 아니라 피질척수로를 같이 침범하여 일관된 임상 증상과 경과를 보이게 된다¹¹⁾. 척수 전각세포의 침범으로 근력 약화, 근위축, 근육 경련, 섬유속성 연축(fasciculation) 등의 하부 운동신경원 징후와 피질 척수로와 관계된 항진된 반사, 병적 반사, 경도의 경직 등과 같은 상부 운동신경원 징후를 모두 나타낸다¹⁾. 피질 연수로에도 영향을 미치게 되며 연하장애, 구음장애 같은 연수마비 증상이 발생하게 되는데, 이미 연수에서 뇌신경 핵이 침범된 경우 증상을 더 악화시키며 ALS에서는 경직성과 이완성이 복합된 연수마비가 나타날 수 있다¹¹⁾.

하지만 ALS의 발병 초기에는 침범되는 부위의 차이가 있다고 알려져 있는데 그 발병부위에 따라 연수형, 사지형(상지형 및 하지형), 혼합형으로 구분된다. 연수형의 증상은 구음장애, 연하장애, 혀근육 위축 등이 특징적이며, 사지형의 경우 손발의 근력약화, 근육위축, 근육부분수축 등의 증상이 특징적으로 나타난다. 그러나 짧은 시간 내에 모든 운동신경의 손상으로 연수형과 사지형의 증상들이 동시에 발생하지만, 안구운동 장애, 감각장애, 방광기능 장애, 지적기능 장애는 비교적 잘 나타나지 않는다¹²⁾.

 첫 번째 발병연령별 임상경과를 살펴보면 mullul 등이 발병연령이 55세 이하인 경우 평균생존기간은 52.1개월이었고, 55-74세 사이인 경우 48.5개월, 75세 이상인 경우는 16.4개월로서 늦게 발병한 예에서 예후가 더 좋지 않다고 하였다¹⁷⁾. 또한 Rosen 등이 시행한 연구에서 발병연령이 50세 미만인 젊은 환자들은 5년 생존율이 62.5%으로 50세 이상인 환자들의 31.5%에 비해 유의하게 더 좋은 예후를 보인다고 보고하고 있다¹⁸⁾.

 두 번째 연수형과 사지형으로 구분하여 임상경과를 관찰한 연구에서 연수형인 경우 평균생존기간은 26.6개월이고, 사지형인 경우는 평균생존기간이 45.9개월로 연수형인 경우 예후가 불량함을 보고하였다²¹⁾. 또다른 연구 결과를 보면 연수형에서는 발병 후 사지증상이 나타날 때까지의 평균기간이 10.6개월이었고 그 중 50%가 6개월 이내, 75%가 12개월 이내에 사지증상이 나타난 반면 사지형에서는 발병 후 연수마비증상이 나타날 때까지의 평균기간이 16.6개월이며 그 중 42%가 12개월 이내, 89%가 24개월 이내에 연수마비증상이 나타난 것으로 보아 간접적이지만 연수형의 임상경과 속도가 사지형보다 더 빠르다고 추정하였다²²⁾.또한 임상적인 형태 중 하지침범형이 상지침범형, 연수형과 비교하여 제일 긴 생존시간을 갖는다고 보고하고 있다(각각 39,27,25개월)²³⁾. 여러 가지 독립적인 예후인자 중, 많은 연구들에서 연수형이 가장 불량한 예후 인자라는 데 의견을 같이하고 있다.¹³⁾.

 리루졸에 관한 적절한 치료기간 및 시점에 관한 두 연구에서는 병이 진행된 ALS에서는 리루졸이 비효과적이므로 가능한 한 조기에 리루졸을 복용하는 것이 바람직하고 병의 말기에는 약을 복용할 필요가 없다고 주장하고 있다31). 최근 발표된 리루졸에 관한 보고31)에서도 진단받은 후 12개월까지는 리루졸 복용군이 대조군에 비해 6개월 정도의 생명을 연장시키는 효과가 있었으나 병의 후반기(이 실험에서는 18개월 이상)에서는 대조군과 별 차이가 없었다고 발표하였다. 그러나 이것은 AAL guidelines에서 발표한 El escorial 진단기준에 따라 probable과 definite으로 확진된 ALS 환자에게만 리루졸을 처방해야 한다는 주장과 완전히 상반된 것이다32). 또 리루졸이 어떤 특정군에서 더 뛰어난 효과를 발휘하는지 아직 불명확하다는 것이다. 리루졸의 효능이 연수형에서 사지형보다 더 우수하다는 보고들이 많은데, 그 이유를  연수형인 경우 병의 진행이 빠르므로 첫 증상 발현에서 진단까지의 시간이 짧고 그만큼 조기에 리루졸을 복용하기 때문인 것으로 추정하였다4). 그러나 또 다른 연구에서는  연수형 환자군과 사지형 환자군 사이에서 유의한 치료 효과 차이를 발견하지 못했다고 발표하였다5).  연령별 리루졸의 약효 또한 한창 논의가 진행 중인데, 한 임상연구에서는 70세 이상의 고령 환자군에서 리루졸 복용 후 비복용군에 비해 생존기간이 8개월 더 연장되었고, 12개월 후 사망률이 27% 감소하였다는 보고를 하였으나31), 또 다른 연구에서는 고령층에서의 이 같은 효과를 입증하지 못하고 있다. 리루졸 복용 후 발생하는 부작용으로는 오심, 무기력, 현훈, 위장장애 및 간수치 상승 등이 보고되고 있다. 그 중 간수치 상승은 대조군에 비해 리루졸 복용군이 최대 3배까지 상승했다는 발표가 있다5).

본 연구에서는 ALS 환자의 경과를 판단할 수 있는 기준으로 ALS Functional Rating Scale (ALSFRS)과 Medical Research Council(MRC) scale을 사용하였다.

 ALSFRS는 ALS 환자의 일상생활 수행에 필요한 신체적 기능을 평가할 수 있는 인증된 척도로서⁷⁾, 질병의 상태와 장애 정도가 서로 잘 반영되어 임상 시험에 유용하게